Randomisierte Studien als Nonplusultra – ein tragfähiges Modell für die Zukunft?

Prof. Dr. Eva Susanne Dietrich, Institut für evidenzbasierte Positionierung im Gesundheitswesen, Bonn

Mit einer zunehmenden Zahl an Arzneimitteln, die besondere Zulassungsverfahren wie conditional approval, approval under exceptional circumstances oder accelerated assessment durchlaufen, nimmt die Zahl randomisierter Studien (RCT) mit patientenrelevanten Endpunkten ab. Neue Verfahren der Modellierung, Validierung oder kausale Methoden sollen die Lücken füllen. Der vorliegende Beitrag stellt die aktuelle Datensituation und internationale Diskussion dar und geht der Frage nach, ob Deutschland künftig bei seinen hohen Evidenzerwartungen Abstriche machen sollte.

Mehr als 2500 Teilnehmer fanden sich dieser Tage virtuell bei Europas größtem Kongress im Bereich Pharmakoökonomie und Health Outcomes Research ein (ISPOR Europe 2020), welcher ursprünglich als Präsenzkongress mit mehr als 5000 Teilnehmern in Mailand geplant war.

Die zahlreichen Panels und Sessions befassten sich neben Covid-19 mit den Themen, die uns auch in Deutschland derzeit umtreiben: Wie geht man mit histologieunabhängigen Wirkstoffen (organübergreifende Zulassung für jeglichen Tumor, der eine bestimmte Genmutation aufweist) und der vielfach reduzierten Datenlage bei Arzneimitteln aus besonderen Zulassungsverfahren um?

Im Mittelpunkt der Präsentationen standen die unterschiedlichsten methodischen Ansätze, um fehlenden randomisierten Studien, fehlenden Nachweisen positiver Effekte bei patientenrelevanten Endpunkten und anderen Einschränkungen in der Evidenzlage Rechnung zu tragen. Allenthalben schallte der Ruf nach Real World Evidence durch die virtuellen Hallen. Die Teilnehmer eines Symposiums waren der (fast) einhelligen Meinung, dass eine Randomisierung bei Vorliegen eines positiven Biomarkertests unethisch sei, und nur ein Fünftel der Befragten hielt vergleichende Untersuchungen bei histologieunabhängigen Wirkstoffen für sinnvoll. Dies mag aus der deutschen AMNOG-Perspektive erst einmal befremdlich wirken, und man wird vielleicht einwerfen, dass ein Großteil der Kongressteilnehmer üblicherweise aus der Industrie stammt (etwa 10 % aus Forschung und Behörden) und damit eine andere Auffassung zum Evidenzbedarf vertritt als Institutionen, die über den Leistungsanspruch der Versicherten entscheiden müssen.

 

Internationale Anpassung an die reduzierte Datenlage

Doch ein Blick in die Literatur belehrt eines Besseren. Eine niederländisch-britische Autorengruppe untersuchte Medikamente mit bedingter Zulassung und analysierte, ob europäische HTA-Institutionen eher Medikamente mit kontrollierten Studien empfehlen als Medikamente ohne ebensolche. Insgesamt war etwa die Hälfte der Empfehlungen negativ. Das relative Risiko einer negativen Empfehlung war für Arzneimittel ohne kontrollierte Studien nicht signifikant erhöht (RR: 1,2 (95 %-KI [0,8; 1,8]). (Vreman et al. 2019)

Eine ähnliche Nivellierung fand auch eine italienische Analyse zu Orphan Drugs. Mehr als 40 % der befragten 32 Länder haben zur Bewertung des Nutzens von Behandlungen seltener Krankheiten bereits spezielle Vorgehensweisen implementiert. Die anderen Länder setzen im Rahmen ihrer Standardprozesse besondere Bewertungsstandards ein oder diskutieren Veränderungen in ihren Bewertungssystemen. (Nicod et al. 2020)

Damit folgen die Behörden bzw. HTA-Agenturen den Trends in der Zulassung. Mitte der 1990er Jahre ließ die FDA 80 % der neuen Medikamente auf der Grundlage von mindestens zwei Zulassungsstudien zu; zehn Jahre später traf dies für nur noch 50 % zu. Weniger Studien verwendeten aktive Komparatoren und mehr Placebo- oder historische Kontrollen. Parallel dazu stieg der Einsatz von mindestens einem besonderen Zulassungsprogramm von einem Drittel auf zwei Drittel, und der Anteil der Arzneimittel für seltene Leiden verdreifachte sich auf fast 40 %. (Zhang et al. 2020)

 

Veränderung der Zulassungsverfahren der FDA zwischen 1995 und 2017 (eigene Darstellung nach Zhang et al. 2020)

Randomisierte Studien als Nonplusultra

 

Die Sinnhaftigkeit und Notwendigkeit der beschleunigten und vereinfachten Zulassungswege auf der Grundlage reduzierter Datenanforderungen soll an dieser Stelle nicht bewertet werden. Doch ist die Frage nach der Evidenz geboten, die im Nachgang zur Zulassung generiert wird.

 

Wenig hochwertige Postmarketing-Evidenz

Eine britische Analyse von Krebsmedikamenten mit beschleunigter bzw. bedingter Zulassung stellte fest, dass nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,25 Jahren die Umsetzung von 40 % der Postmarketing-Auflagen der FDA und 61 % der Auflagen der EMA im Verzug war. 41 % der konfirmatorischen Studien nach FDA-Zulassung und 13 % nach EMA-Zulassung wurden in anderen Populationen als der zugelassenen Indikation durchgeführt. Beide Behörden stützten sich in erster Linie auf Surrogatendpunkte. (Salcher-Konrad et al. 2020)

Auch auf freiwilliger Basis wird wenig hilfreiche Evidenz generiert. Von 2009 bis 2012 ließ die FDA 110 neuartige Medikamente zu. Ein Drittel hatte keine Postmarketing-Auflagen. Für 84 % davon wurden 600 pharmagesponserte Nachzulassungsstudien durchgeführt. Allerdings untersuchten 60 % der Studien die Medikamente in neuen Indikationen und 20 % bei erweiterten Populationen der ursprünglich zugelassenen Indikation. Fast die Hälfte der Studien war mehr als 5 Jahre nach der Erstzulassung noch nicht abgeschlossen. (Skydel et al. 2019)

Die Evidenz, die Unternehmen zum Zeitpunkt des Markteintritts vorlegen (einschließlich eventuell nachfolgender finaler Datenschnitte), ist damit in vielen Fällen die valideste, mit der gerechnet werden kann, und sie mag für die Zulassungsbehörden ausreichen, jedoch nicht den Evidenzbedarf der HTA-Gremien abdecken, insbesondere mit Blick auf die Arzneimittelsicherheit, den Nutzen versus geeignete Komparatoren und die Nachbeobachtungszeit. (Vreman et al. 2020)

Wie ist nun aber der vermeintlich großzügige Umgang vieler Länder mit niedrigen Evidenzleveln zu werten?

 

Unterschiedliche Zielsetzungen der Gesundheitssysteme

In den meisten Ländern stellen die Bewertungen eine echte vierte Hürde in der Versorgung dar: ohne positive Empfehlung kein Zugang der Patienten zu den Medikamenten. Und so ist zu erwarten, dass sich viele Behörden mittelfristig in der Tat mit den diversen Modellierungen, Validierungen oder kausalen Methoden auseinandersetzen müssen, bei denen vielfach unklar ist, wie sie sich in die Evidenzhierarchie einordnen, und wie gut sie den tatsächlichen Zusatznutzen abbilden, den man vielleicht in pragmatischen RCTs oder randomisierten large simple trials finden würde. Die Entscheidungsträger werden die Aussagekraft der vielfach anspruchsvollen neuen Verfahren von Fall zu Fall bewerten müssen, ohne wie bei RCT auf etablierte Bewertungsstandards zurückgreifen zu können. Dies stellt auch für die einreichenden Firmen ein Vabanquespiel dar und reduziert die Planungssicherheit erheblich.

Für Deutschland zeigt dies einmal mehr, wie sinnvoll der gewählte Sonderweg in seinen Grundzügen ist: eine grundsätzliche Erstattungsfähigkeit aller neuen Medikamente, jedoch gefolgt von einer kritischen Bewertung der verfügbaren Evidenz, die hochwertigen RCT einen hohen Stellenwert beimisst. Wenn neue Verfahren gesucht werden, um die Arzneimittelausgaben und -preise besser kontrollieren zu können, sollte an diesen Grundsätzen nicht gerüttelt werden.

 

 

Literaturverzeichnis

Nicod, Elena; Whittal, Amanda; Drummond, Michael; Facey, Karen (2020): Are supplemental appraisal/reimbursement processes needed for rare disease treatments? An international comparison of country approaches. In: Orphanet journal of rare diseases 15 (1), S. 189. DOI: 10.1186/s13023-020-01462-0.

Salcher-Konrad, M.; Naci, H.; Davis, C. (2020): Approval of Cancer Drugs With Uncertain Therapeutic Value: A Comparison of Regulatory Decisions in Europe and the United States. In: The Milbank Quarterly, S. 1–38. DOI: 10.1111/1468-0009.12476.

Skydel, Joshua J.; Luxkaranayagam, Anita T.; Dhruva, Sanket S.; Ross, Joseph S.; Wallach, Joshua D. (2019): Analysis of Postapproval Clinical Trials of Therapeutics Approved by the US Food and Drug Administration Without Clinical Postmarketing Requirements or Commitments. In: JAMA network open 2 (5), e193410. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2019.3410.

Vreman, Rick A.; Bouvy, Jacoline C.; Bloem, Lourens T.; Hövels, Anke M.; Mantel-Teeuwisse, Aukje K.; Leufkens, Hubert G. M.; Goettsch, Wim G. (2019): Weighing of Evidence by Health Technology Assessment Bodies: Retrospective Study of Reimbursement Recommendations for Conditionally Approved Drugs. In: Clinical pharmacology and therapeutics 105 (3), S. 684–691. DOI: 10.1002/cpt.1251.

Vreman, Rick A.; Naci, Huseyin; Goettsch, Wim G.; Mantel-Teeuwisse, Aukje K.; Schneeweiss, Sebastian G.; Leufkens, Hubert G. M.; Kesselheim, Aaron S. (2020): Decision Making Under Uncertainty: Comparing Regulatory and Health Technology Assessment Reviews of Medicines in the United States and Europe. In: Clinical pharmacology and therapeutics 108 (2), S. 350–357. DOI: 10.1002/cpt.1835.

Zhang, Audrey D.; Puthumana, Jeremy; Downing, Nicholas S.; Shah, Nilay D.; Krumholz, Harlan M.; Ross, Joseph S. (2020): Assessment of Clinical Trials Supporting US Food and Drug Administration Approval of Novel Therapeutic Agents, 1995-2017. In: JAMA network open 3 (4), e203284. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.3284.


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