Serie zur Neujustierung der Mechanik des AMNOG, Teil 2

Dr. Karsten Kissel

Dr. Thorsten Pisch

Klinische Studien sind die Grundlage für die Arzneimittelversorgung. Ohne überzeugende Studiendaten erhalten Arzneimittel keine Marktzulassung, keine Kostenerstattung durch die Krankenkassen und finden keinen Eingang in die medizinische Praxis. Damit bestimmen Studienergebnisse direkt den Zugang von Patient:innen zu innovativen Therapien.

In der klinischen Forschung haben sich randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) als Goldstandard etabliert, um die Wirksamkeit, Sicherheit und den Zusatznutzen neuer Medikamente zu testen. Bei einer RCT werden Patient:innen zufällig in zwei Gruppen eingeteilt: Die Studiengruppe erhält das neue Medikament, die Kontrollgruppe eine Standardtherapie oder ein Placebo. So lassen sich Unterschiede im Krankheitsverlauf bei idealen Bedingungen objektiv messen.

Manche RCTs sind als Cross-Over-Studie angelegt. Bei diesem Studiendesign wechseln die Patient:innen im Laufe der Behandlung die Therapie. So wird geprüft, wie unterschiedliche Behandlungen bei denselben Patient:innen wirken. Dieses Studiendesign findet mitunter bei Therapien mit kurzfristigem Effekt bei weniger schweren Krankheiten Anwendung. Bei chronischen Therapien oder Therapien gegen schwere Erkrankungen, z.B. bei Krebsmedikamenten, findet dieses Studiendesign in der Regel nicht statt, und die Patient:innen bleiben in ihren jeweiligen Gruppen. Dadurch kann der Langzeitverlauf der zugeordneten Behandlung beobachtet werden, ohne dass eine spätere Überkreuzung der Therapie diese Analyse verwässern würde.

Manchmal findet aber auch in diesen Studien ein ethisches Cross-Over statt – weil es unter Umständen für Gesundheit oder Leben der Patient:innen notwendig sein kann, bei Versagen der einen anschließend auch die andere Therapie anzubieten. Wenn Patient:innen aus der Kontrollgruppe nicht auf die Vergleichstherapie anschlagen und keine weiteren Alternativen zur Verfügung stehen, wäre es unethisch, ihnen die experimentelle Therapie vorzuenthalten. Das kommt vor allem bei Therapien mit hohem Innovationsgrad vor, wenn es für die jeweilige Erkrankung und Patientengruppe keine oder nur wenige alternative Therapien gibt.

Ist der Behandlungswechsel die letzte Option zur Lebensverlängerung, ist ein Cross-Over aus ethischer Sicht unverzichtbar. Für die wissenschaftliche Auswertung der Studiendaten bedeutet dies jedoch ein methodisches Dilemma – mit weitreichenden Konsequenzen für die Evidenzbewertung.

Verzerrte Effekte im direkten Therapievergleich

Kommt es bei einer größeren Patient:innenzahl zu einem ungeplanten, ethischen Cross-Over, so erschwert dies die Bewertung der Studienergebnisse. Wenn viele Patient:innen aus der Kontrollgruppe später die neue Therapie erhalten, wird der Nutzen der neuen Therapieoption unterschätzt, wenn man die Studienarme miteinander vergleicht – denn im Rahmen der Intention-to-Treat-Analyse (ITT), die bei Zulassungsstudien Standard ist, wird an der ursprünglichen Gruppenzuteilung festgehalten – unabhängig davon, ob es Cross-Over gab.

Ein Rechenbeispiel kann verdeutlichen, welche statistischen Auswirkungen dieser Effekt hat: Angenommen, in einer Studie mit 300 Patient:innen erhalten 150 eine neue Krebstherapie (Gruppe A) und 150 die Therapie, die aktuell Therapiestandard ist (Gruppe B). Nach fünf Jahren leben in Gruppe A noch 105 Personen (70%), in Gruppe B nur 75 Personen (50%) – ein absoluter Unterschied von 20 Prozentpunkten zugunsten der hochwirksamen neuen Therapie.

Kommt es aber im Verlauf der Studie zu Cross-Over, ändern sich die Ergebnisse: Angenommen, 60 Patient:innen in Gruppe B schlagen nicht auf die Standardtherapie an. In diesem Fall bekommen sie die experimentelle Therapie der Gruppe A. Sie scheiden durch das Cross-Over jedoch nicht aus der Studienpopulation aus, sondern sie verbleiben in der ITT-Analyse in Gruppe B. Statistisch wird also so getan, als hätte kein Cross-Over stattgefunden. In diesem Fall überleben in Gruppe B nach fünf Jahren nicht wie ursprünglich 75 Personen (50%), sondern 87 Personen (58%).

Der Unterschied in der Überlebensrate beträgt nun nur noch 12 Prozentpunkte (70 % vs. 58 %) – statt ursprünglich 20. Weil die Standardtherapie durch Cross-Over besser abschneidet, wird die Wirksamkeit der neuen Therapie in der ITT-Analyse deutlich unterschätzt. An der jeweiligen Effektivität der Therapien hat sich nichts getan. Die veränderte Überlebensrate existiert nur in der Statistik.

Cross-Over ist vor allem für die Studiendaten zu hochwirksamen Therapien ein Problem: Je wirksamer die experimentelle Therapie, auf die die Proband:innen wechseln, desto besser wird die Vergleichstherapie statistisch abschneiden – und desto stärker wird der Therapieeffekt statistisch verwässert. Das hat reale Auswirkungen auf die Verfügbarkeit von Arzneimitteln in Deutschland.

Deutschland und England: ein Phänomen – unterschiedliche Handhabung

Nach der Zulassung muss jedes Arzneimittel mit einem neuen Wirkstoff in Deutschland den Prozess der frühen Nutzenbewertung durchlaufen. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) analysiert die eingereichten Studiendaten auf einen möglichen Zusatznutzen des neuen Arzneimittels gegenüber dem Therapiestandard. Das IQWiG-Gutachten bildet die Basis für die Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA), der über den patientenrelevanten Zusatznutzen einer Therapie entscheidet. Diese Nutzenbewertung ist Grundlage für die Erstattungsbeitragsverhandlungen (EBV) zwischen Pharmaunternehmen und dem GKV-Spitzenverband. Da die Nutzenbewertung die wirtschaftliche Attraktivität der Vermarktung in Deutschland beeinflusst, hat die wissenschaftliche Bewertung durch das IQWiG und die Nutzenbewertung des G-BA direkten Einfluss auf die Verfügbarkeit neuer Arzneimittel in Deutschland.

Das IQWiG erkennt zwar an, dass ungeplantes, ethisches Cross-Over Studien verzerren kann, und dass es statistische Methoden gibt, um dies zu korrigieren – doch alle beruhen auf unsicheren Annahmen. Daher bleibt die Intention-to-Treat-Analyse (ITT) der Standard, bei der die Studiendaten gemäß ursprünglicher Randomisierung analysiert werden.[1] Zusätzliche Analysen, die den Behandlungswechsel explizit berücksichtigen, können nur ergänzend dargestellt werden, müssen jedoch intensiv dokumentiert und methodisch verteidigt werden. Dieser Standard sichert zwar eine hohe wissenschaftliche Validität, kann in der Praxis aber die Bewertung von innovativen Therapien erschweren, weil er deren Nutzen unterschätzt.

Im Vergleich zu anderen HTA-Behörden verfolgt das IQWiG bei in der Bewertung von Studiendaten einen verhältnismäßig konservativen Ansatz. Es verfolgt das berechtigte Ziel, den höchsten wissenschaftlichen Standard für die Nutzenbewertung anzulegen und saubere Studiendaten heranzuziehen. In der Praxis darf methodische Strenge jedoch nicht dazu führen, dass die Reinheit der statistischen Verfahren über realen Behandlungsergebnissen steht. Der Blick ins Ausland zeigt, dass das auch gar nicht notwendig ist.

Das englische National Institute for Health and Care Excellence (NICE) verfolgt einen anderen Ansatz: Es erkennt die Herausforderungen der ITT-Analyse an und fordert statistische Korrekturen, um eine realistischere Nutzenbewertung zu ermöglichen.[2] Das NICE sieht Cross-Over als positiven Indikator für die Wirksamkeit einer Therapie, statt den Effekt abzuwerten. Ein pragmatischerer Umgang mit Cross-Over trägt in Großbritannien dazu bei, Verzerrungen in der Nutzenbewertung zu minimieren und die Aussagekraft klinischer Studien für Entscheidungsprozesse zu verbessern.

Fazit: Flexiblere Nutzenbewertung bedeutet Fairness

Ethisches Cross-Over ist in der klinischen Forschung keine Seltenheit. Die Art und Weise, wie mit diesem Effekt umgegangen wird, beeinflusst die Bewertung neuer Therapien und damit deren Marktverfügbarkeit. Unterschiedliche Herangehensweisen wie jene von IQWiG und NICE zeigen, dass es verschiedene Ansätze gibt, mit dieser Herausforderung umzugehen.

Eine methodische Weiterentwicklung des AMNOG-Prozesses in Deutschland könnte darin bestehen, alternative Korrekturmethoden systematischer zu berücksichtigen und praktikable Leitlinien für den Umgang mit Cross-Over zu definieren. Ziel sollte es sein, wissenschaftliche Genauigkeit mit dem Nutzen für Patient:innen in Einklang zu bringen, indem man eine faire, evidenzbasierte Nutzenbewertung sicherstellt. Das ermöglicht Patient:innen den Zugang zu wirksamen Behandlungen nach allerneustem Stand der medizinischen Forschung.

Dabei geht es nicht um eine Abkehr von hohen methodischen Standards, sondern um deren Weiterentwicklung. Denn ein starrer Fokus auf klassische Auswertungsmodelle darf nicht dazu führen, dass die Wirksamkeit von Therapien unterschätzt wird. Gerade bei hochinnovativen Therapien für schwerkranke Menschen, bei denen ethische Erwägungen ein Cross-Over gebieten, ist eine differenzierte Betrachtung essenziell. Der internationale Vergleich mit dem NICE zeigt, dass praktikable Lösungen möglich sind, und dass eine pragmatischere Herangehensweise Innovationen im Gesundheitswesen zugutekommen kann.

[1] IQWiG. Treatment Switching in onkologischen Studien. IQWiG-Berichte Nr. 678. https://www.iqwig.de/download/ga14-04_treatment-switching-in-onkologischen-studien_arbeitspapier_v1-0.pdf

[2] NICE DSU. Adjusting Survival Time Estimates in the Presence of Treatment Switching. NICE DSU Technical Support Document 16. https://www.sheffield.ac.uk/media/34229/download?attachment

Dr. Karsten Kissel

Medizinischer Direktor Deutschland, Gilead Sciences

Dr. Thorsten Pisch

Associate Director Cell Therapy Government Affairs, Gilead Sciences

Der letzte Beitrag der Serie, der folgt:

„AMNOG ´Fit for Future` – was können Registerdaten und anwendungsbegleitende Datenerhebungen leisten?“

Lesen Sie auch den ersten Teil dieser Serie:

Dr. Robert Welte, Dr. Thorsten Pisch: „RCTs in der klinischen Forschung – (fast) immer der Goldstandard“, Observer Gesundheit, 5. Januar 2026.